AI病理文摘 | Nature Communications:从石蜡切片到冰冻切片,一次以数据为核心的病理AI场景扩展

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推 文 概 览

当病理AI已经在FFPE切片上反复刷新AUC，这篇Nature Communications的研究把视角前移到了一个更贴近临床、也更具挑战性的节点：术中冰冻切片。它没有再造一个新模型，而是用数据中心化的思路，把已在FFPE场景中验证成熟的模型能力，迁移到真实的术中决策流程中，并用“是否减少重复活检”这样的临床终点来检验价值。对研究者而言，这是一个关于如何通过数据与流程设计拓展AI应用场景的范例；对临床相关读者而言，它展示了病理AI如何真正参与高风险术中决策，而不仅仅停留在漂亮的性能指标上。

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从FFPE到冰冻切片：一次以数据为中心的病理AI场景扩展尝试

在当前病理AI研究中，石蜡切片（FFPE）几乎是默认的数据形态。这一选择有其现实基础：FFPE制片流程成熟，组织结构稳定，染色一致性高；更重要的是，绝大多数免疫组化和分子检测均基于FFPE标本完成，使其更容易形成规模化、标签明确的研究队列，也更适合模型训练与验证。在胶质瘤领域，围绕FFPE切片开展的分子分型、关键突变预测和预后建模，已经积累了相当数量的研究。

然而，在真实的神经外科诊疗流程中，尤其是弥漫中线胶质瘤（DMG）这类高风险肿瘤，术中冰冻切片（FF）承担的是完全不同的角色。它并非用于术后“精细分析”，而是服务于时间高度受限、取样风险极高的术中决策：病理医生需要快速判断当前样本是否“足以进入后续分子诊断流程”，这一判断直接影响是否继续取样、是否增加手术风险。冰冻切片在这一节点上的价值极高，但也因制片伪影、形态不稳定、视觉线索不足等问题，显著增加了诊断不确定性，从而带来重复取样的风险。

正因如此，尽管胶质瘤的HE图像预测分子的任务本身并不新颖，但围绕术中冰冻切片这一场景的系统性病理AI研究相对有限。这并非因为其不重要，而是因为它在数据质量、标签定义和验证方式上，都不同于传统FFPE研究所习惯的范式。

这篇发表于Nature Communications的研究，并未试图从模型结构上“另起炉灶”，而是提供了一个颇具代表性的数据中心化AI（data-centric AI） 范例：当问题本身清晰、下游模型已有充分积累时，真正的突破点，往往在于如何重塑数据形态，使既有模型能够被合理地迁移到新的临床场景中。



关于数据中心化AI的介绍可以参看我们之前的推文：AI病理文摘 | 病理AI研究的"隐形"创新点：训练数据的创新之道。

方法学：通过数据形态转换复用既有模型能力

作者提出的系统被称为CryoAID，其整体思路并不复杂，但高度围绕实际工作流展开。系统的出发点是一个关键假设：FF切片与FFPE切片在组织结构层面并非不可逾越，只要在图像表观层面缩小差异，FFPE场景下已经验证成熟的病理模型，理论上可以继续发挥作用。

研究所使用的数据来自多院区回顾性收集的术中冰冻WSI，并严格区分了病理医生在术中判定为“通过（Pass）”与“不通过（No-Pass）”的样本。内部交叉验证数据共包含326位患者、564张冰冻切片，其中No-Pass切片占据相当比例；此外，作者还单独构建了按时间顺序连续入组的验证队列，以模拟更贴近真实术中流程的应用场景。基因突变状态（ATRX、H3K27M、TP53）通过免疫组化确定，作为切片级预测的目标标签。



CryoAID的第一个核心模块是AI-FFPE。AI-FFPE是一项发表于Nature Biomedical Engineering的生成式病理AI方法，其核心目标是在不依赖成对样本的前提下，将冰冻切片在图像表观层面转换为接近FFPE切片的形态。该模型基于对抗生成框架，并引入对比学习约束，在校正冰冻切片常见的制片伪影、染色不均和组织破碎等问题的同时，尽量保持细胞结构和组织架构等临床相关形态特征不被破坏。

而在这篇Nature Communications的工作中，作者并没有重新训练AI-FFPE模型，而是直接使用了原作者已经训练好的、面向脑肿瘤场景的AI-FFPE预训练模型，实现把FF切片的图像转换为近似FFPE切片的图像。

在此基础上，研究使用了之前发表于Nature的病理基础大模型CHIEF进行patch级特征提取。CHIEF并非在本研究中重新训练，而是来源于此前在大规模多癌种FFPE数据上完成的自监督预训练模型。作者的策略非常明确：不在冰冻数据上重新训练一个新的特征提取模型，而是通过数据转换，让已有的以FFPE切片为主要数据来源训练的模型可以继续应用于FF切片图像。

切片级预测则是一个基于Transformer聚合模块的弱监督多示例学习（MIL）模型。该方法通过自注意力机制整合来自不同patch的特征，生成WSI级别的表征，并输出对应基因突变状态的概率。



结果概览：从分子预测能力到术中流程价值

在进入具体的术中应用分析之前，作者首先回答了一个基础但关键的问题：在冰冻切片这一成像条件明显不同于FFPE的场景中，哪些方法组合是可靠的。为此，研究对不同的切片级弱监督建模策略、病理基础模型，以及是否引入冰冻切片到类FFPE的表观转换进行了系统比较。

结果显示，通过AI-FFPE缩小冰冻切片与FFPE之间的外观差异，并结合在大规模FFPE数据上预训练的病理基础模型与显式建模局部关系的MIL/Transformer方法，可以获得相对稳定且一致的预测表现。基于这一结论，作者确定了后续分析所采用的CryoAID配置。



在符合常规术中判断标准的Pass冰冻切片中，CryoAID能够稳定预测胶质瘤的关键分子状态，并在不同验证数据集中保持一致性能。



模型在切片中的高权重区域往往对应病理医生熟悉的组织学特征，如细胞密度变化、核异型性和胶质细胞形态异常，这为模型输出提供了可解释的形态学基础。



然而，术中诊断中更具挑战性的往往是被判定为No-Pass的样本。即便在这一场景下，CryoAID仍能在部分切片中识别出与分子状态相关的信号。对模型关注区域的回顾性病理复核显示，其中相当一部分包含肿瘤相关形态，只是由于组织破碎、分布偏边或细胞稀疏等原因，在术中难以形成足够诊断信心。



进一步分析表明，即便仅基于No-Pass切片进行训练，模型仍可通过胶质细胞增生和血管相关特征等组织层面线索推断分子状态。



在模拟真实术中流程的分析中，作者按照样本到达顺序重建了取样与判读过程。结果显示，在模型辅助下，达到分子诊断提示所需的平均取样次数显著下降，整体减少比例约为四分之一。尽管仍存在个别无法受益的极端病例，但整体结果支持了一个结论：在弥漫中线胶质瘤这一高度依赖术中判断的场景中，基于CryoAID的辅助分析，有潜力改善决策效率并降低不必要的重复活检风险。





此外，作者还针对中线胶质瘤中一个容易被忽略但临床极为关键的场景，评估了CryoAID在低级别肿瘤中的表现（Fig.7）。考虑到部分中线胶质瘤（如pilocytic astrocytoma, PA）在手术策略上与H3K27M突变型肿瘤存在显著差异，作者引入了“分子状态预测+组织学类型识别”的双重验证思路。在基于Pass冰冻切片的分析中，CryoAID对PA的组织学识别取得了超过80%的准确率，AUC接近0.90。



作者同时强调，该结果并非替代病理医生判断，而是为术中决策提供额外参考；即便在AI提示存在分子异常的情况下，病理医生仍可结合PA的典型形态学特征进行人工复核。这一设计进一步体现了CryoAID在真实术中流程中的定位，即作为多维度辅助信息的提供者，而非单一决策输出。

小结：一个以数据与流程为核心的病理AI应用范例

总体来看，这项研究的价值并不主要体现在提出了新的模型结构，而在于提供了一个高度清晰、可复用的数据中心化病理AI范例。作者并未尝试在冰冻切片这一复杂场景中从头训练新的模型，而是通过引入已验证的FF-FFPE表观转换方法，重塑数据形态，使既有病理基础模型能够在新的临床语境中继续发挥作用。这种“通过数据对齐释放模型能力”的思路，为病理AI在多制片条件、多中心或非理想成像场景下的应用提供了一条现实可行的路径。

更重要的是，文章在临床叙事层面的设计尤为成熟。所有模型验证均紧扣真实的术中使用场景展开：不仅区分了病理医生在术中会遇到的Pass与No-Pass样本，还通过连续入组数据重建了样本到达顺序，模拟真实的术中决策流程。最终的评价指标并未停留在单一的AUC或准确率上，而是明确转向“是否能够减少不必要的重复活检”“是否有潜力降低术中风险”等更具临床意义的终点。这种验证方式，使模型性能与临床价值之间形成了直接、可解释的对应关系。

这项工作提供的并不是一个“算法层面的突破”，而是一种更接近临床真实需求的研究范式：以数据和流程为中心，围绕真实决策节点设计模型验证，并用贴近临床风险与收益的指标来衡量价值。对于希望推动病理AI真正走向临床实践的研究者而言，这种思路本身，或许比单纯提升模型性能更具参考意义。

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